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細胞治療技術已經成為近年來最引人注目的領域之一 ,雖然國內細胞治療研究不斷取得重要成果 ,但仍存在一些會對細胞治療技術的臨床轉化產生負麵影響的不規範現象 ,為此 ,生物穀特別推出了係列欄目“細胞治療怎麽走 ?”今天為大家帶來《細胞治療未來展望》 ,供參考學習 。
1. 癌症免疫細胞治療
癌症免疫療法是通過內源和外源方式克服免疫抑製 。美國前總統卡特在2015年12宣布其接受4個月的PD1免疫檢查點抑製劑治療後 ,腦部的黑素瘤已經完全消失 ;且自美國5歲女孩Emily接受CAR-T療法後病情得到完全緩解之後 ,癌症免疫療法已經被列為當年排位第一的科技進步 ,自此世界各大藥物和疾病研發巨頭也加強了在該領域的研究 。下圖1中列出了國外參與免疫細胞治療(CAR-T 、TCR-T)的部分公司
圖1. 國外參與免疫細胞治療(CAR-T 、TCR-T)的部分公司
我國開展幹細胞研究的公司比較多但是起步較晚 ,而且大都屬於臨床研究階段 ,還有非常大的研究空間 。
CAR-T療法前景 :
CAR-T技術是目前研究最為火熱的一種免疫細胞療法 ,本研究報告上下文中也詳細介紹了CAR-T臨床研究的具體的情況 。在目前的國內外臨床研究進展中 ,美國的CAR-T臨床試驗數量穩居世界第一 。來自賓夕法尼亞大學的Carl H. June 團隊在臨床上的CAR-T研究相對較為領先 ,其治療急性淋巴白血病的CD19的2期臨床結果將會在今年的7 、8月份公布 。美國在研項目中臨床項目仍然以CD19為主 ,在實體瘤方麵大多扔處於I期 ,並且已公布的臨床結果並不理想 。例如賓夕法尼亞大學用 mRNA 暫時表達 SS1 抗 mesothelin 的臨床 1 期實驗中 , 雖然觀察到了腹水中癌細胞減少 , 但是效果短暫 , 很快病程就進一步惡化了 。 這與初期研發采用了鼠源性抗體並產生了自身免疫有關 。貝勒醫學院采用 2 代 CAR-T 以 HER2 靶點治療神經膠質瘤的 1 期臨床中 , 16 個病人隻有 1 個達到部分緩解(Partial response ,PR) , 7 個病情穩定( Stable disease , SD) 。 貝勒醫學院以 GD2 為靶點治療神經膠質瘤 的早期研究中曾經有 3/11 的 病人達到短暫的完全緩解 ( Complete response, CR) ,但是具有共刺激因子的研究結果還需要觀察 。
中國的CAR-T臨床療法數量僅次於美國 ,但是由於我國存在很多技術初創公司 ,信息不對外公開 ,加上我國細胞治療臨床實驗審批權下放在醫院一級 、缺乏中心化查詢機構 ,還有技術來源不完全是醫院自主建立等原因 ,使得我國很多的臨床研究進展無法獲得 。就目前已知的CAR-T療法臨床研究情況來看 ,西比曼 、科濟生物 、 博生吉 、 雅科生物 、 北大未名 等後發企業將目光同時瞄準了實體瘤和血液瘤 :西比曼生物科技收購了 301 醫院 4個 CAR-T產品並擁有後續產品的優先權 ;科濟生物獨有的 GPC3 靶點治療肝癌和 EGFR治療神經膠質瘤 ; 雅科生物在同濟醫院和陸道培血液腫瘤中心進行 CD19 產品臨床試驗 ;博生吉在精囊腺癌中 MUC1靶點的 CAR-T 產品取得初步療效 ;北大未名生物研究所在安醫大二附院做 CD19臨床 。
由於國內相關技術企業數量的增多和國外技術的嫁接等原因 ,CAR-T療法在國內的發展將會取得前所未有的進展 。而且有可能會在某些地方趕超歐美國家 。但是由於國內政策的缺失 ,當前實驗規範程度不夠 ,所以預期在海外獲批之後 ,國內才會跟進 。
基因編輯輔助細胞治療
基因編輯技術指特異性剪切基因組DNA位點的技術 。基因編輯特指在基因組上進行特定位點的剪切 。基因編輯是指在基因組上剪切將基因編輯與傳統的暫時性表達的質粒區分開來 ,對特定位點剪切將基因編輯與隨機整合進入基因組的逆轉錄病毒區分開來 。下圖2描述了基因編輯的步驟和預期達到的效果
圖2. 基因編輯的步驟和預期達到的效果
基因編輯的優勢在於特異性直接編輯基因組 ,具有可持續性和安全性 。當前的基因編輯技術主要分為三種 :ZFN 、TALEN和CRISPR ,它們的技術各具優勢 ,這三種技術的比較圖如下圖3 :
圖3. ZFN 、TALEN和CRISPR技術比較
基因編輯在臨床應用上仍然處於早期 ,主要應用仍然在科研領域。傳統上基因編輯技術主要用於缺失某種正常蛋白的的罕見病領域 ,例如Bluebird Bio在鐮刀血病中就是利用 MegaTAL 實現基因編輯 。在過繼免疫細胞治療領域 ,CAR-T 與 TCR-T公司( 例如Cellectis 、 Adaptimmune)等都采用基因編輯敲除內在TCR 和MHC的方法製作通用細胞 ,另外敲除 CD52 也可以獲得對化療藥物的耐藥性 。總的來說 ,雖然前景廣大 ,但是技術本身還處於臨床研究期 ,離大麵積進入應用還有段距離 。另一方麵在科研領域 ,CRISPR對於研製基因敲除動物模型有重大幫助 。由於采用廉價的核酸識別 ,而不是費時費力的設計結合蛋白 ,極大的降低了模式動物創製的成本。
TCR
T細胞受體(TCR)修飾的T細胞是當前過繼性細胞治療ACT技術中兩大最新的技術之一(另一項是CAR-T) ,實現了從基礎免疫學機製研究到臨床免疫治療應用的轉變 。目前有三種使用效應T細胞的過繼細胞療法正朝著注冊審批的方向行進(圖4) 。腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)雖發展緩慢 ,但數十年來一直進步 ,近期一項針對轉移性黑色素瘤的國際III期隨機試驗已經開始 。新近組建的Lion Biotechnologies公司正商業化應用TILs治療黑色素瘤和其他有T細胞浸潤的腫瘤 。
與TILs相比 ,開發轉基因的方法克服對腫瘤特異性T細胞免疫耐受 。這種方法通過轉導嵌合抗原受體(融合抗原結合域及T細胞信號結構域)或者TCR α/β異二聚體 ,使T細胞能夠重新高效的識別靶細胞 。通過輸注能夠識別特異靶標的基因修飾T細胞 ,賦予免疫係統以新的非自然免疫活性 。這種方法除了能像細胞毒性化療和靶向治療快速殺滅腫瘤外 ,還避免了疫苗和T細胞檢查點療法的延遲效應 。
圖4 :目前細胞治療的幾種途徑 。通過修飾 ,使正常供體細胞的同種異體排異反應失活 ,同時使用抗腫瘤的CAR或TCR武裝它 ;或利用抗腫瘤分子武裝患者自體細胞 。在實體腫瘤中 ,活檢標本可用來分離TILs並進行擴增 。大多數情況下 ,病人在接受抗腫瘤淋巴細胞輸注前需要接受必要的預處理 ,並須謹慎處置治療引發的毒性 。
除了極個別情況外 ,細胞療法的個性化指的是自體的 、源於患者的T細胞 。正因如此 ,過繼細胞治療的開發主要依賴於學術界與製藥行業的緊密合作 。在這個模式中 ,學術界與工業界共存 ,前者開發和檢驗細胞工程技術的新思路 ,後者擴大和實現新方法在醫療健康領域中的影響力 。這種學界和工業界的合作夥伴關係已經在全球的許多機構中出現 ,包括賓夕法尼亞大學與諾華 ,貝勒醫學院與Bluebird Bio 、Celgene公司 ,紀念斯隆-凱特林癌症中心 、哈欽森弗萊德癌症研究中心與Juno Therapeutics公司 ,國立癌症研究所與Kite Pharma ,西比曼與中國解放軍總醫院 。總體來說 ,現在有數十家細胞治療領域的企業總投資達數十億美元 。
這種合作關係的影響力仍不明確 ,學術界的學術自由與大型企業專注於價值相遇必將產生衝突 ,尋求校外的項目資金支持和知識產權的歸屬問題 ,將成為創造這個領域的學者與謀求獲得技術授權的製藥公司之間激烈爭論的話題 。
2. 幹細胞療法
機理研究與突破
在人體的發生發育過程中 ,胚胎和成年組織中可能存在著具有多向分化潛能的幹細胞 。胚胎幹細胞來源於人或動物胚胎內的細胞團或原始生殖脊的一種多能細胞 。胚胎幹細胞幾乎可以向所有的成年組織分化 。
目前國內外近年來有關的幹細胞治療主要有幾種疾病的臨床研究報道情況如下 :
1).MSCs治療脊髓損傷
通過搜索國內外相關的臨床文獻可知 ,接受脊髓損傷的患者的實驗指標(ASIA觸覺評分 、Frankel評分總體改善率 、日常生活能力訓練評分)具有更高的低熱反應 ,與對照組相比差異有顯著性意義(P<0.05) ,說明間充質幹細胞移植治療骨髓損傷有一定的療效並未發生嚴重並發症 ,但是還需要高質量的隨機對照研究來證實間充質幹細胞的安全性及有效性 。
2). 治療重症係統性紅斑狼瘡(SLE)
南京大學附屬鼓樓醫院在2009年通過治療結果首次證明了異體MSCs治療SLE安全有效 。且病人在移植MSCs後9個月及12個月時有一定的複發率 ,提示可在移植後6個月給予重複輸注以維持疾病的長期緩解 。
3). 幹細胞治療急性植物抗宿主疾病
檢索有關MSCs預防HSCT後GVHD方麵的臨床文獻,通過研究文獻試驗結果可知 :MSCs未能降低急 、慢性GVHD發生率 ;MSCs未參加原發病複發率及巨細胞病毒感染率 ;MSCs未改善病人總體生存率 。MSCs可能對GVHD有一定的預防作用 ,但由於尚缺乏大樣本的RCT證據支持 ,MSCs對GVHD的預防作用尚不能作出最後結論 。
4). 幹細胞治療心肌梗死和缺血性心力衰竭
海軍總醫院與國內11所醫院及北科生物合作研究 ,進行了國內首個隨機 、雙盲 、安慰劑對照的 WJ-MSCs經冠狀動脈移植治療急性心肌梗死的臨床試驗 ,結果表明 ,WJ-MSCs治療急性心肌梗死是安全的 ,無免疫反應 ,可明顯縮小心肌梗死範圍 ,顯著提高心髒收縮功能 ,有效預防心肌梗死後心髒重構及心力衰竭發生 ,且另有證據表明 ,原始的 WJ-MSCs 確實遠較自體的成體幹細胞更具旁/自分泌效應,更具增殖活力及分化潛能 。另有試驗表明 ,幹細胞治療缺血性心力衰竭與急性心肌梗死對於減小患者梗死麵積 、提高左心室射血功能具備著確切的安全性以及治療效果 。
5). 幹細胞治療中樞神經係統疾病
霍普金斯大學的研究人員 Karussis等人的對於幹細胞的臨床研究結果表明幹細胞具有定向遷移的能錄且較為安全 ,還發現骨髓間充質幹細胞具有顯著的免疫調控功能 。
劍橋大學間充質幹細胞在該領域的研究實驗結果表明間充質幹細胞治療前後沒有觀察到嚴重的不良事件 ,而且經間充質幹細胞治療後患者的視力以及視覺誘發反應均有所改善 ,而且視神經區域增加 。
日本劄幌醫科大學的研究人員進行的間充質幹細胞相關研究證明了間充質幹細胞可以有效減少腦卒病灶 ;韓國亞洲大學的間充質幹細胞臨床研究結果表明間充質幹細胞在缺血性中風治療中安全有效 。
6). 幹細胞治療肝功能衰竭
通過查找相關臨床實驗資料可知 ,自體外周血幹細胞治療可以成為肝移植前的過渡治療手段 。
7). 幹細胞治療糖尿病足
日本Kansai醫科大學的醫生和我國的科研人員對糖尿病足病患者的臨床治療 ,結果發現該治療手段使大多數患者達到了避免截肢或降低截肢平麵的目的 。目前我國采用自體骨髓幹細胞移植治療下肢缺血的例數大約在8000例左右 ,從目前臨床上反饋的結果證明了這是一種非常安全的有效 、值得推廣的技術 。
8). 幹細胞治療黃斑變性
在美國加利福利亞大學Stein眼科學院 、 Wills眼科醫院 、 Bascorn Palmer眼科學院展開的hESC-RPE細胞懸液移植多中心I/ II期臨床試驗中 , 采用 ACT公司提供的hESC-RPE對幹性AMD和Stargardt病患者進行視網膜下腔注射 。實驗結果發現患者的症狀得到了有效緩解 。
幹細胞研究進展 :
隨著國際上多個發達國家和地區幹細胞應用相關法規的頒布 ,幹細胞產品的研發和在於疾病的應用研發也有了較好的成果和較大的突破 。韓國在幹細胞藥物領域的研發為世界矚目 ,下表1列出了近年來研製出的幹細胞產品
表1. 近年來研製出的幹細胞產品
產品
批準單位
公司
時間
適應症
Hearticellgram-AMI
韓國FDA
FCB-Pharmicell
2011
急性心肌梗死
Cuepistem
IPAnterogen
2012
肛瘺
Caristem
Medipost
軟骨損傷和退行性關節炎
ChondroCelect
歐盟EMA
2009
自體軟骨幹細胞
MPC
澳大利亞TGA
Mesoblast
2010
膝關節軟骨缺損
HEMACORD
美國FDA
紐約血液中心
遺傳性或獲得性造血係統疾病
DuCord
DUKE大學
臍帶血造血
HPC
Clinimmune實驗室
Prochymal
加拿大藥監局
OsirsTherapeutics
小兒移植物抗宿主病(CVHD)
目前國內外已獲批的幹細胞產品如表2 :
表2. 國內外已獲批的幹細胞產品
幹細胞治療產品安全性 :
目前 ,幹細胞的研究正在向臨床應用轉化 ,幹細胞的安全性數據多來自一些幹細胞的早期探索研究和 I 、 II 期臨床試驗 。總體來看 ,胚胎幹細胞已經在動物試驗中發現 ,未經分化的胚胎幹細胞移植後可以形成畸胎瘤 ;誘導多能幹細胞已經被證明大約 20% 誘導多能幹細胞後代會發生腫瘤 ,且其誘導過程中需使用反轉錄病毒 ,對臨床使用的安全性也需要驗證 。應用於臨床治療的細胞資源需要同時符合幾個重要條件 ,即培養方便 、可以在體外大量增殖 ,獲得的終末分化細胞需要具有功能 ,同時又具備較低的致瘤風險 。然而到目前為止 ,無論是具備亞全能性的胚胎幹細胞還是體細胞來源的誘導型多能性幹細胞 ,直接進行體外分化 ,都無法同時滿足這些要求 ;異體造血幹細胞最嚴重的不良反應是急慢性的移植物抗宿主病 ,會影響移植成功的患者的存活 。間充質幹細胞目前的臨床研究上沒有發現嚴重的不良反應 ;脂肪幹細胞研究也未發現與移植有關的嚴重不良反應 。從目前的研究結果和文獻來看 ,自體造血幹細胞 、間充質幹細胞 、神經幹細胞 、脂肪幹細胞等成體幹細胞移植 ,相對來說比較安全 。
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